明朝开国以后，便在苏北设立淮安府，下辖山阳（今淮安市）、清河（今淮阴县及清河区、清浦区部分）、安东（今涟水）、盐城、桃源（今泗阳）、沐阳、海州（今连云港市）、赣榆（今邳州市）、宿迁、瞧宁十一州县，治山阳县。洪武元年（1368），知府范中以淮安路屯田打捕总管府为府衙，加以修葺，便在里面办公。
淮安是兵家重地，朱元璋在这里设了四个卫（淮安、大河、邳州、宽河，后二卫后迁别处），卫指挥使多侯伯摄之。淮安卫指挥使华云龙因功封为淮安侯，权势尤重。他看中了淮安府衙，因这里雄踞一城之中，有类皇城大内格局。淮安府当然拧不过这位侯爷，只好搬家大吉了。洪武七年（1374）华云龙以擅用元宫中禁物，被皇上将他从北平召回，结果死在半道上。便府衙却一直为淮安卫占据着。洪武三年（1370），新任淮安知府姚斌在城中选址，结果选中了上坂街北边的五通庙和元沂、郯万户府，便加以修建改造，作为淮安府的新府衙，一直沿用到清末。
淮安府衙在江苏省唯一保存较为完好的府衙，是淮阴市级文物保护单位。现址为淮安机械配件厂房，所存大堂、二堂及中路一些房屋，亟待维修。

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